Istnieje wiele czynników związanych z ryzykiem samobójstwa w depresji. Dokładny patomechanizm zwiększonego ryzyka w pierwszych tygodniach leczenia jest nieznany. Przypuszcza się, że działanie leków przeciwdepresyjnych zwiększające napęd i aktywność ujawnia się wcześniej niż działanie poprawiające nastrój, dlatego może ułatwiać realizację planów samobójczych. Wiele leków przeciwdepresyjnych wywiera jednak działanie tłumiące, uspokajające, przez co może zmniejszać niepokój i ryzyko samobójstwa. Uważa się, że pewne znaczenie może mieć, np. predyspozycja genetyczna związana z białkami receptorowymi, a także czynniki społeczne i psychologiczne.